V prvem filmu kadarkoli posnetem v muzejskem kompleksu Smithsonian, se zabava začne potem ko Larry pusti mesto nočnega čuvaja v muzeju in postane izumitelj pri Daley devices reklamnih informacijskih proizvodih. Čeprav se zdi da mu je življenje končno namenilo nekaj sreče, čuti da mu nekaj manjka, nekaj kar ga vleče da zopet obvišče svojo staro ljubezen - newyorški muzej, kjer je svoj čas preživel čarobno noč svojega življenja.
Vendar ga tam čaka neugodno presenečenje. Njegovi naljubši razstavni predmeti oziroma najboljši prijatelji so umaknjeni iz muzeja kot zastareli.
Zapakirani v škatle čakajo premestitev v ogromne arhive Smithsonian muzeja. Njihova usoda je popolnoma nneizbežna vse dokler Larry ne dobi poziva na pomoč od miniaturnega kavboja Jedediahe (Owen Wilson), ki ga obvesti o prihajajoči katastrofi.
Zgleda da so ti sveži eksponati iz New Yorka prebudili stare izkopanine vkjučujoč egiptskega vladarja Kahmunrah (Hank Azaria), ki je po tri tisoč letnem snu prav slabe volje. Zdaj pa hoče skupaj s tremi najbolj zlobnimi osebami iz preteklosti - Ivanom Groznim (Christopher Guest), Napoleonom Bonapartejem (Alain Chabat) in Alom Caponejem (Jon Bernthal) prevzeti muzej in celi svet.