Ko se Marmaduke s svojo družino preseli v novo četrt v Orange Countyju v Kaliforniji, ta veliki pes dojame, da se ni tako lahko vklopiti med svoje nove štirinožne prijatelje in potencialne ljubezni.
Pes neverjetne veličine nazadnje najde kraj, kjer je sprejemljivo biti drugačen. V novem življenju na visoki nogi v Orange Countyju v Kaliforniji Marmaduke pomaga pri prilagajanju svoje družine, s katero se je priselil iz osrednjega dela ZDA. Hitro odkrije, da se tudi njemu ni lahko vklopiti med nove štirinožne prijatelje, saj je težek skoraj 90 kg. Na srečo je ob njem vedno njegov "polbrat" in najboljši prijatelj, Carlos, ruska modra mačka, ki mu ščiti hrbet.