Globoko v oddaljeni puščavi skušajo vampirski vodje obuditi Drakulo, grozovito bitje, ki je spočelo njihovo raso. Tokrat je znan po imenu Drake (Dominic Purcell) in ima edinstveno moč, ki mu omogoča, da je lahko izpostavljen dnevni svetlobi. Bladea skušajo očrniti prav vampirski vodje, ki ga hočejo prikazati kot morilsko pošast, za vrat pa mu pošljejo tudi FBI. Po spopadu Bladea in njegovega mentorja Whistlerja (Kris Kristofferson) z agentom FBI Cumberlandom (James Remar) in njegovimi možmi je jasno, da bo potreboval pomoč. Nejevoljno se združi z Nočnimi lovci (Nightstalkers), skupino lovcev na vampirje, ki jo vodita Whistlerjeva lepa hči Abigail (Jessica Biel) in Hannibal King (Ryan Reynolds), ki zelo rad duhoviči. Medtem ko se slepa znanstvenica Sommerfield (Natasha Lyonne) trudi, da bi enkrat za vselej rešila problem z vampirji, pa Nočni lovci izvedejo več napadov na vojsko Drakule, ki jo vodita močna vampirka Danica Talos (Parker Posey) in njena pomočnika Asher (Callum Keith Rennie). Na koncu se Blade spopade z najmogočnejšim vampirjem vseh časov, medtem pa njegova usoda in usoda človeštva visita na nitki!