Najnovejša pustolovščina se začne na puščavskem jugozahodu l. 1957, na vrhuncu hladne vojne. Indy in njegov pomočnik Mac (Ray Winstone) sta se ravnokar za las izmuznila sovjetskim agentom na odmaknjenem letališču. Profesor Jones se je vrnil nazaj na Marshall College, kjer ga čaka naslednji šok. Njegov dobri prijatelj in dekan univerze (Jim Broadbent) mu pojasni, da je zaradi nedavnih doživetij postal sumljiv vladi, ki je začela pritiskati na univerzo, naj Indyja odpusti. Ko pustolovec odhaja iz mesta, sreča upornega mladega Mutta (Shia LaBeouf), ki mu predlaga novo pustolovščino: če mladeniču pomaga pri osebni nalogi, se lahko zgodi, da bo spotoma naletel še na eno najbolj spektakularnih arheoloških odkritij v zgodovini - kristalno lobanjo iz Akatora, legendarni predmet, ki od nekdaj zbuja osuplost, vraževerje in strah. Toda ko se Indy in Mutt odpravita v najbolj odmaknjene predele Peruja, dežele starodavnih grobnic, pozabljenih raziskovalcev in domnevnega zlatega mesta, hitro ugotovita, da nista sama. Tudi sovjetski agenti iščejo kristalno lobanjo. Vodi jih ledeno hladna in osupljivo lepa Irina Spalko (Cate Blanchett), ki s svojo četo po vsem svetu išče srhljivo lobanjo, saj verjame, da lahko z njo zagotovi sovjetsko prevlado v svetu. Indy in Mutt se morata nekako izmikati okrutnim Rusom, slediti skrivnosti, se spoprijemati z nasprotniki in prijatelji s sumljivimi motivi, predvsem pa poskrbeti, da kristalna lobanja ne pade v morilske roke.